I Ricercatori impegnati nella lotta al virus dell’HIV stanno testando nuove strategie terapeutiche e mirano allo sviluppo di un vaccino preventivo

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Dal numero di gennaio – febbraio 2016 di Elisir di Salute

HIV, quale futuro?

I Ricercatori impegnati nella lotta al virus dell’HIV stanno testando nuove strategie terapeutiche e mirano allo sviluppo di un vaccino preventivo

Prof. Andrea Cossarizza
Professore di Patologia Generale e Immunologia
Università di Modena e Reggio Emilia
SIICA (Società di Immunologia,
Immunologia Clinica e Allergologia)

Dott.ssa Milena Nasi
Cattedra di Patologia Generale e Immunologia
Università di Modena e Reggio Emilia

Grazie alle grandi conquiste ottenute fino ad oggi dalla Ricerca biomedica, numerosissime persone colpite dal virus HIV in tutto il mondo sono state salvate. Tra i più grandi traguardi raggiunti dalla Scienza nell’ultimo ventennio si può annoverare lo sviluppo e la diffusione della ART (Terapia Antiretrovirale) altamente efficace nella lotta al virus dell’HIV. I farmaci utilizzati per questa cura, sebbene debbano essere assunti quotidianamente e per tutta la durata della vita, hanno permesso un considerevole aumento dell’aspettativa di vita degli individui affetti dal virus, oggi del tutto paragonabile a quella della popolazione non infetta. È stato dimostrato che l’HIV continua a persistere nell’organismo in veri e propri “serbatoi” ed è, quindi, molto importante che la terapia non venga mai interrotta, anche nei casi in cui il virus rimanga silente per molti anni. Tuttavia, date alcune problematiche di varia natura legate all’impiego della Terapia Antiretrovirale, tra le quali il grado di aderenza al regime terapeutico dei Pazienti, la potenziale comparsa di resistenze così come le problematiche economiche e logistiche, la comunità scientifica ha cominciato a esplorare una serie di nuove possibilità terapeutiche, con due diversi obiettivi.

Eradicazione del virus

Per ottenere come risultato finale l’assenza del virus dal sangue, e idealmente in tutto l’organismo, dopo la sospensione della Terapia Antiretrovirale, è importante che gli Scienziati e i Medici impegnati fissino obiettivi raggiungibili e testino le strategie terapeutiche volte a curare l’HIV. Questo approccio è volto a eliminare completamente tutte le tracce di HIV in un individuo infetto e a stabilire una guarigione permanente dal virus (spesso indicata come “sterilizzazione”) e, ovviamente, rappresenterebbe un’ottima soluzione definitiva.

La realizzazione di una cura con questo obiettivo rappresenta una sfida formidabile in termini scientifici e logistici ma ha maggiori probabilità di essere associata a rischi significativi per i Pazienti. Infatti, la speranza che il virus potesse essere eradicato definitivamente negli individui infetti nasce dallo studio del caso del Paziente di Berlino. Nel 2009 è stato riportato il caso di un Paziente americano, residente in Germania, HIV positivo, il cosiddetto “Paziente di Berlino”, in cui il virus non è più stato rilevato in tutte le analisi molecolari condotte. L’eradicazione è avvenuta in quanto il Paziente, curato per una Leucemia mieloide acuta, era stato prima completamente privato del suo sistema immunitario con la Chemioterapia e poi aveva subito un trapianto con cellule di un donatore che presentava una mutazione in una molecola che il virus usa per infettare le cellule umane.

Quindi, verosimilmente, l’eradicazione del virus è dovuta ai ripetuti cicli di Chemioterapia seguiti da trapianto di cellule staminali portatrici di mutazioni genetiche. È chiaro, quindi, che anche se questo approccio ha permesso la scomparsa del virus, le procedure seguite comportano rischi elevati e pongono diverse problematiche quali, in primo luogo, l’identificazione di donatori di midollo osseo o di cellule staminali che siano anche portatori della mutazione necessaria.

Nonostante alcuni tentativi, il risultato osservato nel Paziente di Berlino non è stato finora replicato e, comunque, il trapianto di cellule staminali non può rappresentare una strategia terapeutica accettabile per i tutti Pazienti HIV positivi che non abbiano tumori maligni (ovvero per la stragrande maggioranza di essi). In buona sostanza, la tossicità e le complicanze della Chemioterapia necessaria per eliminare il sistema immunitario rimane un ostacolo eticamente non affrontabile e ha rischi elevatissimi. Strategie terapeutiche volte a raggiungere una remissione virologica sostenuta sono, dunque, da considerarsi l’approccio più realistico per la gestione clinica a lungo termine delle persone con infezione da HIV.

Evitare la replicazione del virus

Il secondo approccio scientifico è volto a realizzare quella che viene definita “remissione virologica sostenuta”. Si tratta dell’auspicata situazione in cui il virus risulta ancora presente nell’organismo ma non si replica e non mostra aumenti rilevabili, proprio come accade nei Pazienti definiti “elite controllers”. Questi soggetti, in assenza di terapia, riescono a mantenere una carica virale nel sangue bassa (e un numero di cellule T CD4+ normale), dimostrando di poter controllare il virus. Si tratterebbe, dunque, di una remissione virale sostenuta, ossia di un’attenuazione della patologia in cui il virus è ancora presente ma non si manifesta. Diversi studi hanno, infatti, dimostrato che questi individui, nonostante continuino a persistere serbatoi di HIV con bassi livelli di replicazione virale, mantengono livelli non rilevabili di viremia plasmatica per anni. Questi esempi di controllo immunologico naturale di HIV suggeriscono che la completa eradicazione dei serbatoi di HIV può non essere necessaria per raggiungere una remissione virologica sostenuta. Le strategie per raggiungere questa fortunata condizione includono, oggi, l’inizio precoce della Terapia Antiretrovirale e l’utilizzo di vaccini terapeutici o Immunoterapie per eliminare le cellule infette. Per ovvie ragioni, strategie terapeutiche volte ad eliminare completamente i serbatoi virali rappresentano l’approccio definitivo più convincente, ma il più realistico rimane la remissione virologica sostenuta, che potrebbe teoricamente essere mantenuta inducendo una risposta del sistema immunitario specifica tramite somministrazione di specifici farmaci.

Problematiche attuali

Numerosi studi risalenti agli anni Novanta avevano già dimostrato che la vera eliminazione del virus dell’HIV sarebbe stata estremamente difficile: i serbatoi virali dei Pazienti studiati che ospitavano il virus, nonostante la Terapia Antiretrovirale, continuavano a persistere; d’altra parte, però, l’ART, per molti anni, aveva mantenuto i livelli plasmatici del virus nel sangue sotto al limite di rilevazione. I serbatoi virali sono vere e proprie riserve dove i virus possono rimanere silenti, in uno stato di inattività, anche senza manifestarsi. Nel caso dell’HIV le cellule-bersaglio che fungono da serbatoio sono i linfociti T CD4+ e i monociti. La latenza di HIV si stabilisce entro pochi giorni dall’infezione e, infatti, i serbatoi di HIV si costituiscono durante la fase iniziale e precoce dell’infezione. Inoltre, la stragrande maggioranza degli individui infetti non comincia la Terapia Antiretrovirale durante questa fase. Infatti, o i Pazienti non sono consapevoli del loro status o non intendono iniziare la terapia per motivazioni personali o la terapia non è disponibile, come accade nei paesi in via di sviluppo.

Purtroppo, esistono ancora alcune difficoltà legate all’utilizzo della ART e, dunque, è altamente improbabile che bloccare la diffusione del virus e della formazione dei serbatoi tramite la sola Terapia Antiretrovirale sia un approccio realistico per eliminare l’HIV. Inoltre si è confermato l’importanza della persistenza di serbatoi in cui l’HIV rimaneva latente anche durante le cure, allontanando l’idea che il virus potesse essere eradicato dai soli farmaci antiretrovirali.

Data la complessità della latenza/ persistenza di HIV, è di fondamentale importanza la comprensione delle caratteristiche delle cellule infette (il tipo cellulare, la posizione, l’effetto dell’ambiente circostante sulla latenza virale e la capacità di replicazione del virus) per lo sviluppo di strategie terapeutiche volte a eliminare e/o sopprimere i serbatoi virali, e quindi a curare l’infezione da HIV.

L’obiettivo vaccino

Lo sviluppo di un vaccino preventivo contro l’HIV è considerato l’elemento essenziale per fermare la pandemia di AIDS e i Ricercatori stanno studiando questa possibilità da almeno 25 anni. Sebbene attualmente non esista un vaccino preventivo efficace, alcuni candidati vaccini, nonostante la loro mancanza di efficacia nel prevenire l’infezione, hanno dimostrato di potenziare in qualche modo l’immunità specifica contro l’HIV. Sappiamo che la capacità degli alcuni Pazienti di controllare spontaneamente la presenza del virus nel sangue senza ART è mediata da una forte risposta immunologica contro il virus. Per questo, attualmente, le strategie terapeutiche che si fondano sulla risposta immunitaria sono considerate il miglior approccio per tentare di raggiungere una remissione virologica continua nei Pazienti affetti, anche dopo l’interruzione della terapia antiretrovirale. A questo proposito, sono stati testati un certo numero di vaccini terapeutici ma purtroppo, finora, nessuno ha portato a periodi prolungati di eliminazione del virus dopo l’interruzione della terapia.

In conclusione

Negli ultimi anni, la ricerca di una cura definitiva per l’HIV ha portato ad una eccezionale comprensione del meccanismo di insorgenza della malattia che all’inizio degli studi ha suscitato tanto entusiasmo, ma in seguito, purtroppo, anche tante delusioni. Nonostante i recenti progressi scientifici e l’aumento dei finanziamenti sia da parte di enti pubblici che privati (questo purtroppo non si verifica in Italia dove i finanziamenti per la ricerca sull’HIV sono del tutto scomparsi da molti anni), rimane incerta, almeno nel prossimo futuro, la possibilità di sviluppare nuove strategie terapeutiche semplici e sicure. Ma questa ricerca richiede un impegno forte e continuo al fine di comprendere meglio le caratteristiche dei serbatoi di HIV.